Dados do Trabalho

Título

Mo-CBP3-PepI, um peptídeo sintético com potencial de inibir a ação do receptor GPER importante na carcinogênese do câncer de mama

Introdução

O câncer de mama triplo-negativo (CMTN) é uma doença agressiva, heterogênea caracterizada como independente de estrogênio. No entanto, a recente identificação de um receptor responsável por mediar ações estrogênicas no CMTN vem desafiando este conceito. Este qual refere-se ao GPER, um receptor de estrogênio acoplado à proteína G associado aos comportamentos metastáticos de células CMTN in vitro e in vivo. A interação de ligantes nativos ao GPER são apontados como causadores da migração e metástase dessas células.

Objetivo

Avaliar o potencial de peptídeos sintéticos de interagir com o receptor GPER, alterando sua estrutura, função e interação com ligantes nativos.

Métodos

Foi realizada uma análise de docking molecular de oito peptídeos sintéticos contra o alvo GPER. Além disso, dois ligantes seletivos sintéticos com atividade agonista e antagonista também foram testados contra este alvo, respectivamente, G-1 e G-15. Todos os experimentos de docking molecular foram realizados utilizando o servidor ClusPro 2.0 (https://cluspro.org), o servidor de melhor desempenho atualmente disponível, que permite a análise e escolha do esquema de pontuação mais adequado para os complexos neste estudo. Os melhores complexos gerados foram analisados em termos de energia de interface e interação entre resíduos superficiais. Os modelos foram selecionados a partir da análise da energia do PIPER no centro do cluster. Figuras 2D mostrando ligações de hidrogênio e interações hidrofóbicas foram construídas usando o software LigPlot+. A ferramenta PyMOL, por sua vez, foi utilizada para visualizar a estrutura molecular dos modelos, identificar as interações moleculares entre os complexos e calcular o RMSD.

Resultados

As análises de docking molecular revelaram que todos os peptídeos avaliados interagiram com o GPER. No entanto, foi a interação entre o complexo GPER e o peptídeo Mo-CBP3-PepI que exibiu maior afinidade e formou ligações de hidrogênio com resíduos considerados críticos para que haja a interação entre o GPER e ligantes nativos. Diagramas 2D e 3D, respectivamente, revelam que muitas interações hidrofóbicas e polares estão envolvidas na estabilização do complexo GPER:Mo-CBP3-PepI. Ao se ligar ao GPER, o Mo-CBP3-PepI induziu mudanças na estrutura 3D da proteína, o que foi revelado pelo valor de RMSD que alterou de 0 no controle para 0.661 Å. A mudança conformacional, por sua vez, resultou no deslocamento do agonista e antagonista do sítio ativo do GPER alterando, assim sua função. Mo-CBP3-PepI é capaz de bloquear o sítio ativo da proteína GPER ao formar ligações de hidrogênio com os resíduos Tyr55, His120 e Glu51, interferindo diretamente no encaixe dos ligantes seletivos G-1 e G-15.

Conclusões

Embora exista a necessidade de experimentos in vitro para confirmar os resultados, as análises de bioinformática sugerem que o peptídeo Mo-CBP3-PepI interage com o GPER, e, possivelmente, interfere na sua função celular que está envolvida no processo de carcinogênese. Há poucas terapias-alvo eficazes e opções terapêuticas para tratar pacientes acometidos por CMTN. Assim, a busca por moléculas capazes de interagir com o sítio de interação de ligantes nativos do GPER representa uma estratégia terapêutica promissora.

Palavras-chave

GPER. Docking molecular. Peptídeo sintético.

Financiador do resumo

Raquel Carvalho Montenegro (305459/2019-8), Pedro Filho Noronha Souza (305003/2022-4), Felipe Pantoja Mesquita agradece a concessão da bolsa de pós-doutorado (programa PDJ - número 151388/2022-9).