Dados do Trabalho

Título

Peptídeos Sintéticos como Potenciais Inibidores da Proteína ABL

Introdução

A leucemia mieloide crônica (LMC) resulta de um rearranjo entre os cromossomos 9 e 22 que recebe o de cromossomo Filadélfia levando a formação do gene BCR-ABL produzindo uma proteína mutante chamada de BCR-ABL (ABL) envolvida no processo de proliferação e divisão celular. O tratamento da LMC baseia-se em fármacos inibidores de tirosina quinase, contudo o surgimento de fortes efeitos colaterais e resistências demonstra a necessidade de desenvolvimento de novos fármacos por bioinformática.

Objetivo

Este estudo tem como objetivo o design e caracterização de peptídeos sintéticos inibidores da proteína ABL.

Métodos

O desenho dos peptídeos sintéticos foi realizado utilizando o servidor AntiCP 2.0, tendo como alvo a proteína ABL. Em seguida as sequencias foram realizadas caracterizações biológicas, química e física tais com avaliação do potencial tóxico e resistência à proteólise utilizando ferramentas online. As estruturas 3D dos peptídeos foram construídas utilizando o servidor PepFOLD. Para realização do docking molecular a estrutura da ABL foi obtida do banco de dados Protein Data Bank (PDB) e os servidores usados foram ClusPro 2.0 e FroDock. Por fim as análises das interações foram feitas com os softwares Ligplot, Discovery e Pymol para a melhor visualização tridimensional e análise do cálculo de RMSD.

Resultados

De 978 sequencias peptídicas produzidas, três foram escolhidas baseada na baixa toxicidade, modelo tridimensional estável e resistência a proteólise. A baixa toxicidade e resistência a proteólise são características importantes avaliando a possível aplicação dos peptídeos na clínica. Interessantemente, todos os peptídeos apresentaram ligações com a proteína ABL distante do sítio ativo, possivelmente em um sítio alostérico. Essa interação no sítio alostérico é interessante por dois motivos 1) não existe competição com o substrato nativo da proteína e 2) reduz as chances de desenvolvimento de resistência. Outro resultado interessante, é a mudança na estrutura da ABL após interação com os peptídeos, o que sugere a perda de função da proteína.

Conclusões

A interação dos peptídeos com a proteína ABL resulta em mudanças conformacionais sugerindo perda de função da ABL e consequente influência no seu papel para a célula cancerígena. Dessa forma o estudo in vitro e in vivo com o intuito de constatar a interação dos peptídeos com as células. Se confirmada, in vitro, a perda de função da ABL pelos peptídeos, abre-se uma possibilidade de um novo tratamento para a LMC.

Palavras-chave

Peptídeos; ABL; Leucemia Mieloide Crônica

Financiador do resumo

Raquel Carvalho Montenegro (305459/2019-8), Pedro Filho Noronha Souza (305003/2022-4), Felipe Pantoja Mesquita agradece a concessão da bolsa de pós-doutorado (programa PDJ - número 151388/2022-9).