Dados do Trabalho

Título

O PAPEL DO METABOLISMO NA AGRESSIVIDADE E RESISTÊNCIA AO SUNITINIBE EM CARCINOMAS RENAIS DE CÉLULAS CLARAS

Introdução

O carcinoma de células renais claras (ccRCC) representa 75-85% das malignidades renais, sendo o subtipo de neoplasia mais letal dentre os cânceres urológicos. Apesar da presença da imunoterapia na prática clínica, o sunitinibe ainda é frequentemente usado no tratamento do ccRCC, sendo inclusive adotado pelo Sistema Único de Saúde (SUS) para casos metastáticos. No entanto, cerca de 70% dos pacientes tratados com esta droga desenvolvem resistência dentro de um ano. Alterações metabólicas distintas, incluindo a preferência pela glicólise aeróbica, a presença de oncometabólicos e o acúmulo citoplasmático de glicogênio e colesterol, fazem do ccRCC uma doença primariamente metabólica. Algumas destas modificações já estão associadas com o desenvolvimento de resistência ao sunitinibe.

Objetivo

Caracterizar e avaliar a relevância do metabolismo na agressividade tumoral e resistência ao sunitinibe em pacientes e linhagens de ccRCC.

Métodos

Será feita a associação entre características clínico-patológicas e o perfil de expressão de genes relacionados a processos imunometabólicos (NanoString) de pacientes de ccRCC responsivos e não responsivos ao sunitinibe. A expressão diferencial destes genes será validada em linhagens de ccRCC antes e após o desenvolvimento de resistência a esta droga. Por fim, o papel de genes selecionados na agressividade e resistência ao sunitinibe será avaliado em uma linhagem de ccRCC, utilizando a técnica CRISPR para modular sua expressão, e avaliando os efeitos subsequentes em parâmetros como viabilidade, proliferação, morte, migração e invasão celular.

Resultados

Foram identificados 6 genes associados com pacientes não responsivos, sendo o gene D01 o mais significativamente alterado. Em análises in sílico com amostras do TCGA, além correlacionado com sobrevida geral e livre de progressão, tal gene se mostrou diferencialmente expresso em tumores renais versus amostras normais, sendo também associado com a modulação imune. Tais achados sugerem que a regulação do gene D01 pode impactar mecanismos de agressividade importantes em ccRCC, potencialmente interferindo no fenótipo de resistência ao sunitinibe nesse tipo tumoral.

Conclusões

Este estudo evidencia a importância do metabolismo na agressividade tumoral e resistência ao sunitinibe em ccRCC, trazendo uma assinatura gênica possivelmente relacionada com pior prognóstico e enfatizando o papel da regulação do gene D01 como uma possível alternativa terapêutica no contexto de resistência em pacientes com este tipo tumoral.

Palavras-chave

Carcinoma de Células Renais; Metabolismo; Resistência a medicamentos.

Financiador do resumo

CAPES - 88887.676992/2022-00
FAPESP - 2022/05801-0