Dados do Trabalho

Título

Predição de ceRNAs com dados de expressão proteica: um novo marco para identificação de biomarcadores no câncer?

Introdução

Os lncRNAs estão envolvidos no desenvolvimento de vários tipos de câncer, incluindo o câncer de mama. Os lncRNAs desempenham um papel em respostas oncogênicas ou supressoras de tumor, principalmente através da regulação da expressão gênica. Um dos mecanismos de regulação é a competição endógena. Como um RNA de competidor endógeno (ceRNA), os lncRNAs interferem na expressão de mRNA ao competirem pela ligação a alguns miRNAs e, em seguida, impedem a repressão do gene alvo, agindo como uma esponja molecular.

Objetivo

Identificar redes de ceRNAs utilizando-se dados de expressão pareada de mRNAs-proteínas uma vez que os miRNAs podem atuar tanto levando o mRNA para degradação, quanto impedindo a tradução em proteína, desta forma, não alterando os níveis de expressão de mRNAs alvo,

Métodos

Nesta análise, foi utilizado como modelo o subtipo basal-like de câncer de mama, considerando a urgência de identificação de novos marcadores de prognóstico para este subtipo. Dados de 190 amostras classificadas como basal-like do The Cancer Genome Atlas (TCGA) foram extraídos. Nesta base de dados, a expressão de proteínas foi avaliada utilizando-se um array de alvos já validados como relevantes no contexto do desenvolvimento tumoral. Dados de expressão pareada (mRNA-proteínas) de 173 candidatos foram utilizados para construção das redes de ceRNAs, adicionalmente dados de expressão de 26 lncRNAs diferencialmente expressos entre basal-like x tecido adjacente não tumoral (logFC |1,5|, FDR < 0,01). As redes de ceRNAs foram preditas a partir de uma metodologia baseada em três parâmetros de análise: (a) o número e a probabilidade hipergeométrica de miRNAs compartilhados por um par lncRNA-mRNA, (b) a força da correlação de expressão positiva entre lncRNA e mRNA e (c) a semelhança geral de regulação de todos os miRNAs compartilhados no par lncRNA-mRNA. Por fim, as ceRNAs foram filtradas por r>40 e de acordo com a correlação de sensibilidade superior ao percentil 95

Resultados

Foram identificadas 37 redes de ceRNAs no subtipo basal-like. Estas ceRNAs foram então avaliadas quanto a concordância de identificação ao usar dados de expressão de mRNAs ou de proteínas, e dentre elas 14 ceRNAs foram identificadas somente com dados de expressão proteica. Estas redes foram ainda avaliadas segundo o índice de similaridade de Jaccard e foi possível identificar 5 clusters de amostras basal-like; enfatizando a heterogeneidade encontrada dentro deste subtipo.
Entre as ceRNAs identificadas somente com dados de expressão de proteínas, destacam-se: (A) AC107884.1 | AXL, (B) MIR205HG | EGFR e (C) AC020659.1 | IRF1, uma vez que todas foram identificadas em um mesmo cluster de amostras, refletindo a capacidade da metodologia empregada em capturar a variação dentro de um mesmo subtipo. Estas redes de regulação ainda não foram exploradas o que permite uma investigação mais aprofundada de seu mecanismo molecular.

Conclusões

A partir da metodologia desenvolvida, destaca-se a necessidade de incorporar nas predições de ceRNAs dados de expressão proteica; uma vez que o mecanismo de ação de um miRNA pode estar relacionado com a incapacidade de tradução do mRNA, o que não afeta sua expressão na célula. Esta metodologia pode contribuir para identificar novos marcadores moleculares em diversos tipos tumorais.

Palavras-chave

ceRNAs; biomarcadores; câncer de mama