Dados do Trabalho

Título

Síndrome de Lynch-like: levantamento de casos do A.C.Camargo Cancer Center e revisão de literatura

Introdução

A Síndrome de Lynch (SL) é uma síndrome hereditária que provoca predisposição ao câncer, principalmente colorretal (CCR) e de endométrio (CE), por alterações germinativas nos genes de reparo de mal pareamento do DNA (MMR), MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Causas esporádicas podem ter o mesmo efeito, levando à instabilidade de microssatélite (MSI) por metilação somática de MLH1, geralmente simultâneo a mutação em BRAF em CCR. Contudo, parte dos tumores com deficiência de MMR (dMMR) não apresenta tais características, configurando a Síndrome de Lynch-like (SLL) ou dMMR não explicada

Objetivo

O estudo tem objetivo de investigar mecanismos que levam à deficiência de MMR em pacientes com Síndrome de Lynch-like, através de revisão de literatura sobre as principais causas, levantamento de pacientes da instituição com suspeita de SLL e avaliação de metilação de MLH1 e mutação de BRAF

Métodos

A revisão de literatura é baseada em artigos retirados do PUBMED, através das palavras-chave “Lynch-like syndrome”, “Lynch-like” e “Lynch syndrome”, relacionados à SL ou SLL, suspeitos ou confirmados. O levantamento de pacientes do A.C.Camargo Cancer Center (ACCCC) suspeitos para SLL foi realizado a partir de projetos anteriores do nosso grupo e dos bancos de dados do Laboratório de Diagnóstico Genômico do e do Departamento de Oncogenética desta instituição. Foram considerados pacientes maiores de 18 anos com histórico de câncer colorretal, de endométrio ou gástrico, com tumor apresentando MSI ou deficiência de MMR, que realizaram testes genéticos para suspeita de SL e que não apresentaram alteração germinativa patogênica. A análise de metilação de MLH1 e de mutação de BRAF V600E será feita por NGS de amplicons, a partir de DNA extraído de tumor congelado a fresco ou fixado em parafina. O projeto foi aprovado pelo CEP sob o código 3415/23

Resultados

Na revisão identificamos 34 artigos de 2013 a 2023. Em análise preliminar, foram identificados 1.539 pacientes com SLL, 1.312 com CCR e 141 com CE. Nos tumores CCR, a idade ao diagnóstico foi 55 anos, em sua maioria mulheres, com perda de MLH1/PMS2 (56,5%), seguido de MSH2/MSH6 (29,0%), MSH6 (8,7%) e PMS2 (3,7%). Para endométrio, as pacientes têm 58,4 anos e a perda de expressão maior é de MLH1/PMS2 (38,3%), seguido de MSH2/MSH6 (24,1%), MSH6 (10,6%) e PMS2 (3,5%). A maior parte dos pacientes com SLL apresenta mutações somáticas nos genes MMR

A análise dos pacientes da instituição revelou 30 suspeitos para SLL, 50% CCR, 40% CE e 10% câncer gástrico. Nos CCRs, a idade média foi 48 anos e os fenótipos de dMMR foram de 73,3% com perda MLH1/PMS2, 20% MSH2/MSH6 e 6,7% MSH6. Nos 12 tumores de endométrio houve perda de expressão de MLH1/PMS2 (75%), PMS2, MSH6/MSH2 e MSH6, com 8,33% cada, com média de 64 anos. Todos os 3 tumores gástricos apresentaram perda de MLH1/PMS2 e média de 67 anos

Conclusões

A idade média de diagnóstico para CCR relacionadas à síndrome de Lynch-like foi menor de 60 anos. Em ambas as coortes a perda de expressão foi mais frequente para os genes MLH1/PMS2, seguido de MSH2/MSH6, MSH6 e PMS2, tanto para câncer colorretal quanto de endométrio. Nas próximas etapas do estudo realizaremos as análises de metilação de MLH1 em todos os tumores com perda de expressão dessa proteína, e análise de BRAF para os CCRs com perda de MLH1/PMS2.

Palavras-chave

Síndrome de Lynch-like, dMMR

Financiador do resumo

FAPESP 2014/50943-1 e CNPq 465682/2014-6.